Mieloma multiplo recidivante/refrattario: Strategie terapeutiche e terapie emergenti

Il mieloma multiplo recidivante/refrattario (RRMM) definisce una malattia che è tornata dopo risposta precedente (recidivante) o non ha mai risposto adeguatamente alla terapia di prima linea (refrattario). La gestione è altamente individualizzata, bilanciando profondità risposta, tossicità e qualità di vita.

Principi terapeutici fondamentali

• Cambiare meccanismo: Evitare riutilizzo stessa classe farmaco se refrattario.
• Regimi triplet/quadruplet sono standard — combinano agenti con tossicità non sovrapposte e meccanismi sinergici.
• Sequenziazione conta: Preservare opzioni future; considerare trial clinici a ogni bivio decisionale.
• Fattori paziente: Età, performance status, comorbilità, tossicità pregresse, citogenetica (alto rischio: del17p, t(4;14), t(14;16), gain 1q).

Maggiori classi farmaco e agenti chiave

Inibitori proteasoma (PIs)

• Bortezomib (Velcade): First-in-class; formulazione SC riduce neuropatia periferica.
• Carfilzomib (Kyprolis): Irreversibile, epoxyketone; monitoraggio cardiaco richiesto; usato in linee successive.
• Ixazomib (Ninlaro): Orale; comodo per mantenimento/combinazioni.

Farmaci immunomodulatori (IMiDs)

• Lenalidomide (Revlimid): Pilastro frontline e mantenimento; riutilizzata in combo RRMM se non refrattaria.
• Pomalidomide (Pomalyst): Attiva in malattia refrattaria a lenalidomide; potente con desametasone.

Anticorpi monoclonali anti-CD38

• Daratumumab (Darzalex): Formulazione SC; pilastro regimi RRMM moderni (Dara-Pd, Dara-Kd, Dara-Rd).
• Isatuximab (Sarclisa): Combinato con Pd o Kd.

Anticorpo anti-SLAMF7

• Elotuzumab (Empliciti): Combinato con Rd o Pd.

Trapianto cellule staminali (SCT)

• Autologo SCT alla prima recidiva se non fatto upfront (o come consolidamento dopo re-induzione).
• Allogenico SCT: sperimentale; alta mortalità trapianto-correlata.

Terapie nuove e approvate per RRMM pesantemente pretrattato (≥4 linee precedenti)

• CAR T-cell therapy: Ciltacabtagene autoleucel (Carvykti), Idecabtagene vicleucel (Abecma) — target BCMA.
• Anticorpi bispecifici (TCEs): Teclistamab (Tecvayli), Elranatamab (Elrexfio) — BCMA × CD3; sottocutanei, dosaggio scalare per mitigazione CRS.
• SINE (inibitore XPO1): Selinexor (Xpovio) + desametasone o bortezomib/dex.
• BCMA-ADC: Belantamab mafodotin (Blenrep) — approvazione accelerata ritirata; in investigazione.

Supportive care essenziale

• Osso: bifosfonati/denosumab per lesioni litiche.
• Infezioni: profilassi antivirale; IVIG se IgG <400 mg/dL.
• Anemia: ESA o trasfusioni.
• Rene: idratazione, evitare nefrotossici, aggiustare dosaggi.
• Neuropatia/dolore/psicosociale: multidisciplinare.

Monitoraggio e obiettivi

• Mensile: SPEP/UPEP, FLC, emocromo, pannello metabolico, imaging (PET/CT o MRI) per schedule.
• Target: ≥VGPR (risposta parziale molto buona) → più profonda = PFS più lungo.
• Bilanciamento: controllo malattia vs tossicità cumulativa vs priorità paziente.

L'RRMM è una malattia cronica, trattabile. L'arsenale in espansione — specialmente immunoterapie — offre multiple linee di terapia efficace. L'arruolamento in trial clinici va discusso a ogni bivio.