Emofilia: diagnosi, tipizzazione e percorso di cura
Cos'è l'emofilia
Malattia emorragica ereditaria legata al cromosoma X (♂ colpiti, ♀ portatrici). Difetto sintesi fattore VIII (Emofilia A, 80-85%) o fattore IX (Emofilia B, 15-20%). Gravità per livelli fattore: severo <1% (emorragie spontanee), moderato 1-5% (emorragie post-traumatiche), lieve 5-40% (solo post-chirurgia/trauma maggiore). Incidenza: A 1:5000 nati maschi, B 1:25.000-30.000.
Sintomi guida per sospetto diagnostico
- Emartro ricorrenti (ginocchio, caviglia, gomito) → artropatia emofilica (danno cartilagineo irreversibile).
- Ematomi muscolari profondi (ileopsoas, glutei, polpaccio) → sindrome compartimentale, compressione nervi.
- Sanguinamento prolungato post-trauma/chirurgia/estrazioni dentarie.
- Emorragia intracranica (trauma minimo o spontanea severi).
- Ematuria, melena/ematoquezia.
- Neonati: cefaloematoma, sanguinamento circoncisione, emorragia post-vitamina K.
Percorso diagnostico strutturato
- Anamnesi familiare: albero genealogico 3 generazioni. Identificare portatrici (♀ con FVIII/FIX basso o asintomatiche).
- Esami coagulazione base: aPTT prolungato (sensibile deficit FVIII/FIX), PT/INR normale, fibrinogeno normale, tempo trombina normale, piastrine normali.
- Dosaggio fattori specifici: FVIII:C (cromogenico/coagulometrico a 1 stadio), FIX:C. Conferma gravità.
- Test inibitori (anticorpi anti-FVIII/FIX):** Bethesda assay. Presenti in 20-30% Emofilia A severa (picco esposizione primi 20-50 giorni fattore). Critici per scelta terapia.
- Analisi genetica (sequenziamento F8/F9): identifica mutazione causale. Essenziale per: diagnosi prenatale/preimpianto, identificazione portatrici certe, previsione rischio inibitori (grandi delezioni, nonsense, inversioni intron 22/1 F8 = alto rischio), consulenza genetica familiare.
- Valutazione baseline artropatia: risonanza magnetica articolazioni target (ginocchia, caviglie, gomiti) - score Pettersson/HADD. Ecografia articolare (HEAD-US) per screening precoce sinovite/emartro subclinico.
Trattamento: paradigma moderno
Profilassi primaria (Gold Standard per severi, inizio <2-3 anni prima primo emartro)
- Fattore ricombinante a emivita standard (SHL): FVIII 25-40 UI/kg 3v/settimana; FIX 25-40 UI/kg 2v/settimana.
- Fattore a emivita estesa (EHL - Fc fusion, PEGilazione, albumina fusione): FVIII 25-50 UI/kg 2v/settimana / 1v/settimana; FIX 25-40 UI/kg 1v/settimana / 1v/10-14gg. Meno infusioni, migliore aderenza, livelli valle più alti.
- Terapie non fattore (Emofilia A):
- Emicizumab (Hemlibra®): anticorpo bispecifico (FIXa x FX) mima funzione FVIII. SC 1v/settimana / 2v/settimana / 1v/2settimane. **Efficace anche con inibitori**. Riduce emorragie 90%+ vs on-demand. Non corregge aPTT.
- Fitusiran (inibitore antitrombina - siRNA): SC mensile. Trial fase 3 in corso.
- Concizumab (anti-TFPI): SC giornaliero. Trial fase 3.
Trattamento on-demand (episodi emorragici)
- Calcolo dose: UI/kg = (Target % - Livello attuale %) × Peso (kg) × 0,5 (FVIII) o 0,9 (FIX). Target: 30-50% (emartro/ematoma), 80-100% (chirurgia/maggiore/ICS).
- Infusione EV immediata (entro 2h da sintomi = "trattamento precoce" previene danno articolare).
- Auto-infusione domiciliare: formazione paziente/famiglia → autonomia, riduzione accessi PS, migliore outcome articolare.
Gestione inibitori (Emofilia A severa)
- Titolo basso (<5 BU): alta dose FVIII (100-200 UI/kg/die) + immunosoppressione (rituximab, ciclofosfamide) → tolleranza immune (ITI). Successo 60-80%.
- Titolo alto (≥5 BU): by-pass agents (rFVIIa - NovoSeven® 90 µg/kg q2-3h; aPCC - FEIBA® 50-100 UI/kg q8-12h) per emorragie acute. Emicizumab profilassi (standard of care). ITI differito se titolo scende.
Gene therapy (approvata 2022-23)
- Valoctocogene roxaparvovec (Roctavian®) - Emofilia A: AAV5-FVIII. Singola infusione EV. Espressione FVIII 5-50% per anni. Indicato: severi, senza inibitori attuali/pregressi, no anticorpi AAV5, epatopatia esclusa. Monitoraggio: FVIII, ALT/AST, corticosteroidi per epatotossicità.
- Etranacogene dezaparvovec (Hemgenix®) - Emofilia B: AAV5-FIX (variante Padua ad alta attività). Singola infusione. Espressione FIX 20-40%+ per anni. Indicato: severi/moderati, no inibitori, no anticorpi AAV5.
Follow-up multidisciplinare (Centro Emofilia)
- Visite trimestrali (severi), semestrali (moderati/lieve): emocromo, funzionalità epatica/renale, inibitori (annuale severi), articolazioni (RM/US annuale), aderenza profilassi, qualità vita (Haem-A-QoL, EQ-5D).
- Fisioterapia preventiva/riabilitativa: rinforzo muscolare, propriocettività, range of motion.
- Odontoiatria: prevenzione carie/parodontite (evita estrazioni), protocollo estrazioni (fattore/emicizumab + tranexamico).
- Vaccinazioni: complete, via SC (non IM) se piastrine normali.
- Supporto psicosociale, educazione terapeutica, peer support, advocacy.