Anemia Emolitica: Cause Intrinseche ed Estrinseche, Diagnosi e Terapia

L'anemia emolitica è una sindrome da ridotta sopravvivenza dei globuli rossi (<120 giorni) con compenso midollare inadeguato. Classificazione patogenetica fondamentale per terapia.

Cause Intrinseche (Difetto del Globulo Rosso)

• Difetti membrana: sferocitosi ereditaria (spettrina, ankirina, banda 3, proteina 4.2), ellittocitosi ereditaria, stomatocitosi.
• Difetti enzimatici (glicolisi): deficit G6PD (favismo - trigger: fave, sulfamidici, naftalina, chinoloni), deficit piruvato chinasi (PK).
• Difetti emoglobina (emoglobinopatie): anemia falciforme (HbSS), talassemie, HbC, HbE, emoglobine instabili.
• PNH (Emoglobinuria Parossistica Notturna): mutazione somatica PIG-A → deficit ancoraggio GPI → sensibilità complemento (CD55/CD59). Emolisi intravascolare cronica + trombosi venose atipiche + insufficienza midollare.

Cause Estrinseche (Aggressione Esterna al GR)

• Immunitarie (AIHA - Anemia Emolitica Autoimmune):
  • Calde (IgG, ottimale 37°C) - 80-90%. Idiopatica o secondaria (LES, LLA, LMC, farmaci, infezioni). Milza sede principale distruzione.
  • Fredde (IgM, ottimale 4°C) - malattia da agglutinine fredde (CAD), sindrome emolitica parossistica da freddo (PCH - Donath-Landsteiner). Complemento-mediated.
  • Miste.
• Farmacologiche (non immunitarie): ossidanti in G6PD def, dapsone, primaquina.
• Meccaniche (microangiopatie trombotiche - MAT): TTP (ADAMTS13 <10%), SHU atipica (disregolazione complemento), HELLP, HUS tipica (Shiga-toxina), DIC, valvole meccaniche, malignant hypertension, sclerodermia.
• Infettive: malaria (Plasmodium), babesiosi, bartonellosi, sepsi gravi (Clostridium perfringens).
• Neoplastiche/Paraneoplastiche: linfomi, leucemie, carcinoma microcitico polmone (sindrome emolitica paraneoplastica).

Quadro Clinico e Laboratoristico

• Anemia (spesso normocitica/normocromica, può essere macrocitica per reticulocitosi).
• Emolisi: reticulocitosi (>2-3%), LDH ↑, bilirubina indiretta ↑, aptoglobina ↓/assente, urine: emoglobinuria (emolisi intravascolare), urobilinogeno ↑.
• Striscio: sferociti (AIHA calda/sferocitosi), esquistociti (MAT - TTP/HUS, valvole), bite cells/blister cells (G6PD, emoglobinopatie instabili), dacriociti (mielofibrosi).
• Splenomegalia (iperplasia reticoloendoteliale).
• Icterizia, urine scure (cola), stanchezza, dispnea, dolore addominale (calcoli biliari pigmentari cronici).

Diagnosi Differenziale Chiave

1. Test di Coombs diretto (DAT): positivo in AIHA (IgG ± C3d), PCH (C3d), reazioni da farmaci. Negativo in cause non immunitarie.
2. Dosaggio G6PD (non in crisi acuta - falsi negativi per GR giovani ricchi enzimatici; test genetico se sospetto).
3. Elettroforesi/HPLC emoglobine (talassemia, HbS, HbC, varianti instabili).
4. Citometria flusso CD55/CD59 (PNH).
5. ADAMTS13 attività (TTP - emergenza).
6. Complemento (C3, C4, fattore B, fattore H, autoanticorpi anti-fattore H - SHU atipica).

Trattamento per Causa

• AIHA calda: corticosteroidi 1-1.5 mg/kg prednisone (prima linea). Refratta/recidiva: rituximab, splenectomia, fostamatinib, sirolimus, bortezomib, daratumumab.
• CAD: evitamento freddo, rituximab ± bendamustina, sutimlimab (anti-C1s - approvato FDA/EMA).
• PNH: eculizumab/ravulizumab (anti-C5) - blocco terminale complemento. Pegcetacoplan (anti-C3 - nuovo).
• TTP: plasmaferesi urgente + corticosteroidi + caplacizumab + rituximab.
• SHU atipica: eculizumab/ravulizumab, avacopan (inibitore C5aR).
• G6PD def: evitare trigger, trasfusione se anemia severa.
• Sferocitosi/ellittocitosi sintomatica: splenectomia (dopo 6 aa, vaccinazioni complete), acido folico.
• MAT da valvole: chirurgia correttiva.

Supporto Generale

Acido folico 1-5 mg/die (eritropoiesi accelerata). Trasfusioni solo se anemia severa sintomatica (Hb <7-8 g/dL o sintomi) - sangue fenotipato (Kell, Duffy, Kidd) per ridurre alloimmunizzazione.