Genetica anemia falciforme: mutazione puntiforme beta-globina e patofisiologia
La malattia falciforme (preferibile a "anemia falciforme") è causata da una specifica mutazione puntiforme nel gene HBB che codifica la beta-globina.
Difetto molecolare
- Mutazione: Singola sostituzione nucleotidica (A→T) al codone 6 dell'esone 1: GAG → GTG.
- Cambio amminoacido: Acido glutammico (idrofilo, carica negativa) → Valina (idrofobica) in posizione 6 della catena beta-globina.
- Emoglobina S (HbS): α₂β₂⁶ᵛᵃˡ. HbS deossigenata polimerizza in lunghe fibre, distorcendo i globuli rossi in forme a falce.
Cascata patofisiologica
- Polimerizzazione HbS → rigidità eritrociti, danno membrana.
- Emolisi (intravascolare + extravascolare) → anemia, bilirubina, LDH↑, aptoglobina↓.
- Vaso-occlusione → ischemia-riperfusione → crisi dolorose, danno d'organi (milza, cervello, reni, polmoni, ossa).
- Infiammazione cronica, attivazione endoteliale, ipercoagulabilità.
Genetica ed ereditarietà
- Autosomica recessiva. Omozigote HbSS = anemia falciforme (più severa).
- Eterozigote HbAS = tratto falciforme (solitamente asintomatico; protezione malaria).
- Eterozigoti composti: HbSC, HbS/β-talassemia, HbSD, ecc.
Terapie moderne
- Idrossiurea (induce HbF, riduce polimerizzazione).
- Voxelotor (stabilizza affinità ossigeno HbS).
- Crizanlizumab (anti-P-selettina, riduce adesione).
- Curative: Trapianto allogenico HSCT (donatore compatibile), Terapia genica (lentivirale βᴬ-T87Q, editing CRISPR).
Lo screening neonatale permette profilassi penicillina precoce, vaccinazione e inizio idrossiurea — trasformando la sopravvivenza.