Eziologia del cancro: mutazioni DNA, cancerogeni, oncogeni e geni soppressori

Il cancro è fondamentalmente una malattia genetica causata da mutazioni accumulate in cellule somatiche (raramente germline). Queste mutazioni interrompono i normali controlli cellulari su crescita, divisione, morte e integrità genomica.

Classi di mutazioni cancerogene

1. Oncogeni (Gain-of-Function)

• Ruolo normale: Proto-oncogeni regolano crescita, differenziazione, sopravvivenza.
• Mutazione: Attivazione → segnalazione costitutiva.
• Meccanismi: Mutazione puntiforme (RAS), amplificazione (HER2, MYC), traslocazione (BCR-ABL), sovraespressione.
• Esempi: EGFR, BRAF, KRAS, ALK, MYC, HER2, BCR-ABL.
• Analogia: Pedale acceleratore bloccato.

2. Geni soppressori tumorali (Loss-of-Function)

• Ruolo normale: Frenano proliferazione, promuovono apoptosi, riparano DNA.
• Mutazione: Inattivazione (ipotesi "two-hit" di Knudson).
• Meccanismi: Delezione, mutazione puntiforme, silencing epigenetico (metilazione).
• Esempi: TP53 (guardiano del genoma), RB1, PTEN, APC, BRCA1/2, VHL.
• Analogia: Freni guasti.

3. Geni riparazione DNA (Caretaker)

• Ruolo normale: Mantengono fedeltà genomica (mismatch repair, base excision, nucleotide excision, riparazione doppia rottura filamento).
• Mutazione: Fenotipo mutatore → accumulo mutazioni accelerato.
• Esempi: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 (sindrome Lynch); BRCA1/2 (ricombinazione omologa); geni XP.
• Analogia: Correzione bozze difettosa.

Categorie cancerogeni

• Chimici: Tabacco (IPA, nitrosamine), amianto, benzene, aflatossina, arsenico.
• Fisici: Radiazioni UV (cute), radiazioni ionizzanti (leucemia, tiroide, sarcoma).
• Biologici: HPV (cervicale, orofaringeo), HBV/HCV (epatocellulare), H. pylori (gastrico), EBV (linfoma, carcinoma nasofaringeo).
• Dieta/Stile vita: Alcol, carne processata, obesità, inattività.

Carcinogenesi multifase

• Iniziazione: Danno DNA irreversibile.
• Promozione: Espansione clonale cellule iniziate (reversibile).
• Progressione: Ulteriori mutazioni → malignità, invasione, metastasi.
• Tumore solido tipico: 3-7 mutazioni driver + mutazioni passenger.

Interazione gene-ambiente

• Maggioranza tumori: Sporadici (mutazioni somatiche da ambiente + errori replicazione).
• 5-10% ereditari: Mutazione germline in gene predisponente.
• Epigenetica: Metilazione, modificazione istoni, ncRNA — reversibili ma ereditabili.

Classificazione moderna

• Istologia + profilazione molecolare (TCGA, WHO).
• Target azionabili: EGFR, ALK, BRAF, HER2, NTRK, MSI-H, TMB-H.
• Oncologia di precisione: Abbinare terapia a driver molecolari.

La causazione tumorale è multifattoriale: suscettibilità ereditaria + esposizioni ambientali + errori replicazione stocastici → panorama mutazionale → evoluzione clonale. Prevenzione mira esposizioni modificabili; diagnosi precoce sfrutta firme molecolari.