Pepsina: l'enzima chiave della digestione proteica gastrica, attivazione, regolazione e ruolo nella celiachia
Scoperta da Theodor Schwann (1836) come sostanza che digerisce albume d'uovo; successivamente identificata come enzima proteolitico dei succhi gastrici. La pepsina è la prima proteasi che incontra le proteine alimentari.
Sintesi e attivazione: da zigogeno a enzima attivo
- Pepsinogeno secreto da cellule principali (chief cells) del corpo/fondo gastrico (anche alcune cellule mucipare).
- Stimoli: gastrina, acetilcolina (vago), istamina → ↑ secrezione pepsinogeno + HCl.
- HCl (pH 1,5-2,5) induce cambiamento conformazionale → autocatilisi → Pepsina attiva (peso molecolare ~35 kDa).
- Pepsina attiva ulteriori pepsinogeno (autoattivazione a cascata).
- Requisito pH: attività ottimale pH 1,5-2,5; inattiva >pH 5-6. Muco gastrico (pH ~7 superficiale) protegge mucosa da autodigestione.
Specificità proteolitica
- Endopeptidasi aspartica: idrolizza legami peptidici interno alle catene polipeptidiche.
- Preferenza per legami dove aminoacidi aromatici/grandi idrofobici (Phe, Tyr, Trp, Leu) in posizione P1/P1'.
- Taglia proteine → polipeptidi medi (non aminoacidi liberi).
- Proteine che "sfuggono": quelle povere di siti di cleavage pepsina (es. glutine: ricco prolina/glutamina, struttura compatta) → arrivano intatte in duodeno.
Regolazione della secrezione
- Nervosa: vago (ACh, GRP) → ↑ pepsinogeno.
- Endocrina: gastrina (cellule G) → ↑ pepsinogeno + ↑ HCl.
- Luminale: pH acido → autoattivazione; pH alcalino (antiacidi, PPI) → ↓ attivazione.
- Patologia: Acloridria (autoimmune, PPI cronici, H. pylori atrofia, chirurgia) → pepsinogeno secreto ma NON attivato → ↓↓ digestione proteica gastrica → malassorbimento aminoacidi, ↑ antigeni proteici intatti → sensibilizzazione immunitaria.
Pepsina e malattia celiaca: il legame mancante
Il glutine (gliadine + glutenine) è resistente a pepsina (e tripsina) per alto contenuto prolina/glutamina e struttura β-turn. Peptidi lunghi (33-mer gliadina) sopravvivono digestione gastrica/pancreatica → attraversano epitelio intestinale (permeabilità aumentata in celiachia) → deamidazione da transglutaminasi 2 → presentazione HLA-DQ2/DQ8 → risposta T CD4+ → infiammazione cronica, atrofia villi. La persistenza di proteine intatte per resistenza enzimatica è il trigger patogenetico.
Rilevanza clinica
- Misurazione pepsinogeno I/II sierico + rapporto: marker non invasivo atrofia gastrica (PGI basso, rapporto PGI/PGII basso).
- Pepsina nel reflusso extra-esofageo (LPR): rilevata in saliva/espettorato/lavaggio faringeo → marcatore reflusso gastrofaringeo.
- Inibitori pompa protonica → ↑ pH gastrico → ↓ pepsina attiva → ↓ digestione proteica gastrica (compensata da pancreas), ma ↑ rischio SIBO, infezioni, malassorbimento B12/ferro.
La pepsina non è "cattiva": è l'iniziatore indispensabile della digestione proteica. La sua assenza (acloridria) o resistenza dei substrati (glutine) hanno conseguenze cliniche profonde. Comprendere la sua biologia illumina patologie dalla dispepsia alla celiachia.