Carenza cerebrale di folato: cause genetiche/autoimmuni, diagnosi (puntura lombare), trattamento

La carenza cerebrale di folato (CFD, Cerebral Folate Deficiency) è un disturbo neurometabolico raro in cui i livelli di 5-metiltetraidrofolato (5-MTHF, forma attiva) sono bassi nel liquido cerebrospinale (LCS) nonostante livelli ematici normali. Il trasporto attivo attraverso il plesso coroideo (recettore FRα, codificato da FOLR1) è compromesso.

Presentazione clinica (esordio tipico <2 anni)

• Ritardo psicomotorio, regressione delle tappe.
• Disturbi del movimento (discinesie, atassia).
• Epilessia (spesso farmaco-resistente).
• Microcefalia acquisita.
• Disturbi dello spettro autistico, irritabilità, disturbi sonno.
• Sintomi lievi: difficoltà apprendimento, instabilità emotiva.

Eziologia

Tipo	Meccanismo	Genetica / Marker
Genetica primaria	Mutazioni FOLR1 (recettore folato α) → trasporto attivo difettoso plesso coroideo.	Ereditarietà autosomica recessiva. Test genetico conferma.
Autoimmune	Autoanticorpi anti-FRα (bloccanti/leganti) → inattivazione recettore plesso coroideo.	Dosaggio autoanticorpi anti-FRα nel siero/LCS (test commerciale disponibile). Associato ad altre autoimmunità.
Secondaria	Defetti metabolismo folato (es. MTHFR C677T omozigote + basso introito), farmaci (metotrexato, fenobarbital, valproato), malassorbimento severo.	Livelli ematici folato solitamente bassi (diverso da CFD "puro").

Diagnosi: gold standard = puntura lombare

• 5-MTHF nel LCS: normale 40-120 nmol/L (3-4× plasmatico). In CFD: <40 nmol/L (spesso <10).
• Folato plasmatico/eritrocitario: normale (discriminante vs carenza sistemica).
• Autoanticorpi anti-FRα (sierici/LCS).
• Test genetico FOLR1, MTHFR, PCFT (SLC46A1).
• RM encefalo: atrofia cerebrale, segnale anomalo sostanza bianca (tardivo).

Limite: invasività puntura lombare → sottodiagnosi forme lievi/atipiche.

Trattamento: folati attivi / ridotti (bypassano FRα)

• Acido folinico (leucovorina, 5-formil-THF): 0,5-1 mg/kg/die EV/IM/orale (assorbimento passivo diffusione + trasportatore PCFT a pH basso).
• 5-MTHF (L-metilfolato, acido levomefolico): 0,5-1 mg/kg/die orale (forma attiva, non richiede DHFR/MTHFR).
• Risposta: rapida (settimane) se iniziato precocemente (<2-3 anni): miglioramento neurologico, controllo crisi, crescita cranica. Tardivo: beneficio parziale.
• Monitoraggio: 5-MTHF LCS ogni 3-6 mesi; aggiustare dose per target LCS medio-alto.

Nota su "multivitaminico masticabile" (case report)

Un caso descrive risoluzione con solo multivitaminico masticabile (folato 400 mcg). Probabile forma lieve/secondaria con trasporto residuo + alto introito orale → diffusione passiva sufficiente. Non generalizzabile.

Take-home message

CFD è una emergenza neurologica trattabile. Sospettarla in regressione neuropsicomotoria infantile inspiegabile + epilessia. Inviare LCS per 5-MTHF e autoanticorpi anti-FRα. Iniziare folinico/5-MTHF immediatamente (anche prima risultato se alta sospetta). Coinvolgere neurologo pediatrico, genetista, metabolista.