Il ruolo della dopamina nella schizofrenia: l'ipotesi dell'iperdopaminergia spiegata

La disregolazione dopaminergica è un pilastro della fisiopatologia della schizofrenia. L'"ipotesi dopaminergica" si è evoluta da un semplice modello di eccesso a un quadro articolato basato sui circuiti.

Squilibrio dopaminergico regionale

Via mesolimbica (VTA → Nucleo Accumbens)

Iperdopaminergia in questa via della ricompensa guida i sintomi positivi (allucinazioni, deliri). Il blocco dei recettori D2 qui riduce la psicosi.

Via mesocorticale (VTA → Corteccia Prefrontale)

Ipodopaminergia in questa via del controllo cognitivo sta alla base dei sintomi negativi e cognitivi (avolia, deficit di memoria di lavoro). Il blocco D2 può peggiorarla; agonisti parziali (es. aripiprazolo) o agonisti D1 potrebbero offrire benefici.

Via nigrostriatale

Il blocco D2 qui causa effetti collaterali extrapiramidali (EPS) e discinesia tardiva.

Via tuberoinfundibolare

Il blocco D2 eleva la prolattina, causando effetti collaterali endocrini.

Evidenze a supporto

• L'anfetamina (rilasciatore di dopamina) può indurre psicosi in soggetti sani e peggiorare i sintomi nei pazienti.
• Imaging PET mostra capacità di sintesi dopaminergica striatale elevata e disponibilità di recettori D2/3 aumentata in pazienti non trattati.
• Varianti di rischio genetico arricchiscono per geni della segnalazione dopaminergica (DRD2, COMT, DAT1).

Modelli integrati

I modelli attuali integrano dopamina con glutammato (ipofunzione NMDA → disinibizione dei neuroni dopaminergici) e deficit degli interneuroni GABAergici. Il trattamento mira a normalizzare la dopamina striatale preservando o potenziando la funzione prefrontale.