Proto-oncogeni: geni normali che possono guidare il cancro quando mutati

I proto-oncogeni sono geni cellulari normali che promuovono crescita, differenziazione e sopravvivenza cellulare regolate. Quando alterati da mutazione, amplificazione o riarrangiamento, diventano oncogeni che guidano proliferazione incontrollata — un marchio distintivo del cancro.

Funzioni normali

• Codificano fattori di crescita, recettori, trasduttori di segnale, fattori di trascrizione, regolatori del ciclo cellulare, inibitori dell'apoptosi.
• L'attività è strettamente controllata da loop di feedback, fosforilazione e degradazione.

Meccanismi di attivazione oncogenica

• Mutazioni puntiformi: attivazione costitutiva (es. KRAS G12V, EGFR L858R).
• Amplificazione genica: copie extra sovraesprimono la proteina (es. HER2 nel cancro al seno, MYCN nel neuroblastoma).
• Traslocazione cromosomica: crea proteine di fusione con nuova attività (es. BCR-ABL1 in LMC, TMPRSS2-ERG nel cancro alla prostata).
• Inserzione promotore/hijacking enhancer: integrazione virale o varianti strutturali guidano sovraespressione.

Esempi chiave

Proto-oncogene	Ruolo normale	Associazioni tumorali
MYC	Fattore di trascrizione che regola proliferazione, metabolismo, apoptosi	Linfoma di Burkitt (traslocazione), polmone, seno, ovarico (amplificazione)
KRAS	GTPase nelle vie MAPK/PI3K	Pancreatico (90%), colorettale (40%), adenocarcinoma polmonare (30%)
EGFR	Chinasi tirosin-chinasica recettoriale	Adenocarcinoma polmonare (mutazioni), glioblastoma (amplificazione)
HER2 (ERBB2)	Partner di dimerizzazione RTK	Seno (15–20% amplificato), gastrico, vescicale
PIK3CA	Sottounità catalitica di PI3K	Seno, endometriale, colorettale, cervicale
BRAF	Chinasi serina/treonina nella via MAPK	Melanoma (V600E 50%), tiroide, colorettale, leucemia a cellule capellute

Nota: TP53 è un gene soppressore tumorale, non un proto-oncogene; la sua perdita rimuove i freni alla crescita.

Targeting terapeutico

L'oncogene addiction rende i tumori vulnerabili a inibitori specifici: imatinib (BCR-ABL), erlotinib (EGFR), vemurafenib (BRAF), sotorasib (KRAS^G12C), trastuzumab (HER2). I meccanismi di resistenza guidano lo sviluppo di farmaci di nuova generazione.