Terapia Sostitutiva Estrogenica: Tipi, Regimi (Continua, Sequenziale), Vie di Somministrazione

Panoramica delle opzioni di Terapia Estrogenica (ET) / TOS

La terapia estrogenica mira a sostituire il calo fisiologico di estradiolo (E2) in menopausa. La scelta dipende da: presenza utero, sintomi target (vasomotori, GSM, osso), fattori rischio, preferenze, età/tempo da menopausa.

Regimi per donne CON utero (TOS Combinata: Estrogeni + Progestinico)

Regime	Schema	Indicazione	Sanguinamento	Note
Continua Combinata (CC)	Estrogeni (giorno 1-28/30) + Progestinico (giorno 1-28/30)	Post-menopausa conclamata (≥1 anno amenorrea, età >54aa). Sintomi vasomotori + GSM + osso.	Amenorrea (obiettivo). Spotting iniziale 3-6 mesi.	Profilo rischio/beneficio ottimale post-menopausa. Progestinico: Progesterone micronizzato 100mg (miglior profilo seno/metabolico) o Dienogest 2mg / Drosperinone 1-2mg / MPA 2,5-5mg / NETA 0,5-1mg.
Sequenziale / Ciclica (SC)	Estrogeni (giorno 1-28) + Progestinico (giorno 15-28 o 1-12/13-24 varianti)	Perimenopausa / Early post-menopausa (<1 anno amenorrea, <54aa). Cicli ancora presenti/irregolari.	Sanguinamento da sospensione mensile (simile mestruazione), giorni 28-32.	Mima ciclo fisiologico. Accettabilità psicologica. Rischio iperplasia endometriale se progestinico insufficiente/durata breve. Progestinico: Progesterone micronizzato 200mg (15-26° giorno) o MPA 10mg / NETA 1mg / DRSP 2-3mg.
Ciclica Lunga / Trimensile	Progestinico 14gg ogni 3 mesi	Donne che rifiutano sanguinamento mensile ma hanno utero. Rischio iperplasia ↑ vs mensile.	Sanguinamento ogni 3 mesi.	Meno usato. Richiede monitoraggio endometrio (ecografia/isteroscopia) più frequente.

Regime per donne SENZA utero (Isterectomizzate) - Solo Estrogeni (ET)

• Nessun progestinico necessario (nessun endometrio da proteggere).
• Profilo rischio cancro seno: neutro o lievemente ridotto vs non uso (WHI estrogeni soli).
• Stesso ventaglio vie di somministrazione.

Vie di Somministrazione: Farmacocinetica, Pro/Contro, Indicazioni

Via	Formulazioni (Esempi Italia/EU)	Farmacocinetica	Vantaggi	Svantaggi / Rischi	Indicazioni Elettive
Transdermica	Cerotti (Estradot® 25-100mcg, FemSeven®), Gel (Divigel®/Estrogel® 0,06% 1mg/g, Sandrena®), Emulsione (Estradot®), Spray (Lenzetto® 1,53mg/dose)	Assorbimento cutaneo → circolo sistemico diretto. Livelli estradiolo fisiologici (40-100 pg/ml). No first-pass epatico.	No ↑ rischio TVP/ictus (vs orale). No ↑ trigliceridi, SHBG, CRP. Dosi basse. Compliance buona (cerotto 2v/sett, gel/die).	Irritazione cutanea (cerotto), trasferimento accidentale (gel/spray - lavare mani, coprire zona), aderenza giornaliera (gel).	1° LINEA per TOS sistemica (vampate, osso, metabolico) in donne con fattori rischio trombotico, obesità, fumo, età >60aa, emicrania, colelitiasi.
Orale	Compresse Estradiolo (Zumenon® 1-2mg, Progynova® 1-2mg), Estrogeni Coniugati (Premarin® 0,3-1,25mg), Estriolo (Sinestrol® 1-2mg)	Assorbimento GI → Vena porta → Fegato (First-pass) → ↑ Fattori coagulazione, Trigliceridi, SHBG, CRP, IGF-1.	Comodità (1 cps/dì). Costo inferiore. Dati a lungo termine estesi (WHI).	↑ Rischio TVP/EP/Ictus (2-3x vs non uso). ↑ Trigliceridi. ↑ Colecistopatia. Metaboliti non fisiologici (coniugati equini).	Donne basso rischio trombotico, preferenza orale, costo. EVITARE se fattori rischio TVP/CV.
Vaginale (Locale)	Estriolo Crema 0,01%/Ovuli 0,5mg (Ovestin®, Colpotrofine®), Estradiolo Compresse 10/25mcg (Vagifem®/Vagirux®), Anello Estradiolo 7,5mcg/24h 90gg (Estring®), Prasterone (DHEA) 0,5% Ovuli (Intrarosa®)	Assorbimento locale mucosa vaginale/vulvare. Livelli sistemici minimi (post-menopausa).	Gold standard GSM (atrofia, secchezza, dispareunia, cistiti ricorrenti, incontinenza urgenza). Sicuro long-term. No progestinico necessario. Minimo assorbimento sistemico.	Applicazione iniziale frequente (giornaliera 2-4 sett, poi 2v/sett). Possibile perdite, irritazione locale. Non tratta vampate/osso sistemici (dosi troppo basse).	1° LINEA per GSM isolato. Anche in donne con controindicazioni TOS sistemica (cancro seno, trombosi - concordanza oncologo/ematologo).
Sottocutanea (Pellets)	Pellets Estradiolo (± Testosterone) impiantati Sottocute (gluteo/addome) ogni 4-6 mesi.	Rilascio costante zero-order. Livelli stabili.	Compliance assoluta. Livelli stabili.	Invasivo (incisione), infezione, estrusione, dose non regolabile (se effetti collaterali → attesa mesi), rischio sovradosaggio, dati sicurezza long-term limitati, costo elevato. Non standard cura.	Nicchia: donne intolleranti/non aderenti altre vie, con specialista esperto. Non 1° linea.
Intramuscolare	Estrogeni coniugati / Valerato estradiolo / Cipionato estradiolo (fiale).	Picco alto → declino. Fluttuazioni marked.	Raro uso TOS menopausa. Più per induzione pubertà / FIVET / cancro prostata.	Fluttuazioni sintomi, dolore iniezione, picchi estrogenici.	Non standard per menopausa.

Estrogeni Coniugati Equini (CEE) - Contesto storico

Premarin® (Wyeth/Pfizer). Miscela estrogeni equini (sodio estrone solfato, sodio equilina solfato, sodio 17α-diidroequilina solfato...). Usati in WHI. Non bioidentici. Ancora disponibili orali/vaginali in alcuni paesi. Transdermici bioidentici (estradiolo) preferiti oggi per profilo fisiologico e sicurezza trombotica.

Principi guida prescrittivi moderni (NICE, ACOG, ISS, IMS)

1. Indicazione: Sintomi moderati-gravi impattanti QoL.
2. Finestra opportunità: Inizio <60aa o <10 anni menopausa.
3. Via transdermica + Progesterone micronizzato / IUD LNG = Standard d'oro per profilo rischio/beneficio.
4. Dose minima efficace. Titolazione su sintomi.
5. Rivalutazione annuale (rischi/benefici, screening, necessità continuazione).
6. Estrogeni vaginali bassi dosaggi: sicuri, long-term, no progestinico, per GSM.
7. Counseling completo, decisione condivisa, piano uscita graduale.

La TOS non è "taglia unica". La personalizzazione su via, dosaggio, regime, progestinico, durata, monitoraggio è la chiave per massimizzare benefici e minimizzare rischi per ogni singola donna.