Disordini Genetici: Monogenici vs Cromosomici

I disordini genetici si dividono in due ampie categorie basate sulla scala dell'alterazione genetica: disordini monogenici (mendeliani) e disordini cromosomici. Comprendere la distinzione è cruciale per diagnosi, consulenza ereditaria, e gestione.

Disordini Monogenici (Mendeliani)

Causati da variante patogenica in un singolo gene. Pattern ereditarietà prevedibili:

• Autosomico dominante: Una copia mutata basta. Rischio trasmissione 50%. Esempi: Huntington, neurofibromatosi tipo 1, Marfan.
• Autosomico recessivo: Due copie mutate necessarie (una da ogni genitore). Portatori asintomatici. Rischio ricorrenza 25% per fratelli. Esempi: fibrosi cistica, anemia falciforme, Tay-Sachs, fenilchetonuria.
• Legati a X: Gene su cromosoma X.
  • X-linked recessivo: Maschi affetti; femmine solitamente portatrici. Esempi: distrofia muscolare Duchenne, emofilia A, cecità colori.
  • X-linked dominante: Entrambi sessi affetti; spesso letale in maschi. Esempi: sindrome Rett, sindrome X fragile (meccanismo premutazione/espansione).

Disordini Cromosomici

Coinvolgono numero anomalo cromosomi (aneuploidia) o struttura (riarrangiamenti), influenzando centinaia-migliaia geni simultaneamente.

• Aneuploidia:
  • Trisomia 21 (sindrome Down) — aneuploidia vitale più comune.
  • Trisomia 18 (Edwards), Trisomia 13 (Patau) — severe, spesso letali infanzia.
  • Aneuploidia cromosomi sessuali: Turner (45,X), Klinefelter (47,XXY), Triplo X (47,XXX), 47,XYY.
• Riarrangiamenti strutturali:
  • Delezioni (es. sindrome delezione 22q11.2/DiGeorge).
  • Duplicazioni, inversioni, traslocazioni (bilanciate o sbilanciate).
  • Cromosomi ad anello, isocromosomi.

Differenza Chiave

Disordini monogenici coinvolgono disfunzione proteina specifica (enzima, proteina strutturale, recettore, fattore trascrizione). Disordini cromosomici causano squilibrio dosaggio genico — centinaia geni sovra- o sotto-espressi, portando a fenotipi complessi, multisistemici.

Approccio Diagnostico

• Microarray cromosomico (CMA): Prima linea per ritardo sviluppo, anomalie congenite, autismo — rileva CNV (varianti numero copia).
• Cariotipo: Per riarrangiamenti bilanciati, conferma aneuploidia.
• Pannello genico mirato / esoma / genomica: Per disordini monogenici sospetti.

Diagnosi genetica accurata guida prognosi, rischio ricorrenza, screening familiari, e sempre più, terapie mirate.