Fisiopatologia diabete tipo 2: da insulino-resistenza a fallimento β-cellule
Il diabete tipo 2 (DT2) è un disordine metabolico progressivo guidato da due difetti core: insulino-resistenza in fegato, muscolo, tessuto adiposo, e disfunzione β-cellule pancreatiche portando a deficit insulina relativo.
Sequenza patogenetica
- Insulino-resistenza: Segnalazione insulina compromessa (via PI3K/Akt) → ridotta traslocazione GLUT4 in muscolo/adiposo → diminuito assorbimento glucosio; insulino-resistenza epatica → gluconeogenesi sfrenata → iperglicemia a digiuno.
- Iperinsulinemia compensatoria: β-cellule aumentano output insulina per mantenere normoglicemia. Questa fase può durare anni.
- Decompensazione β-cellule: Glucotossicità, lipotossicità, deposizione amiloide (IAPP), stress ER, danno ossidativo causano apoptosi β-cellule e declino funzionale. Secrezione insulina diventa insufficiente relativa a domanda.
- Iperglicemia overt: Glicemia a digiuno ≥126 mg/dL, HbA1c ≥6,5%, o casuale ≥200 mg/dL con sintomi.
Fattori rischio chiave
- Età ≥45, storia familiare, sovrappeso/obesità (spec. viscerale), inattività fisica.
- Ipertensione, dislipidemia (HDL basso, TG alti), NAFLD, PCOS.
- Storia diabete gestazionale, prediabete (IFG/IGT), certe etnie (Sud-asiatici, Neri, Ispanici, Nativi americani).
Conseguenze cliniche iperglicemia cronica
- Microvascolari: Retinopatia, nefropatia, neuropatia.
- Macrovascolari: CVD aterosclerotica (IM, ictus, PAD) — rischio 2-4×.
- Altro: Suscettibilità infezioni, guarigione ferite scarsa, declino cognitivo, perdita udito.
Pilastri gestione
- Stile vita: Dieta Mediterranea/DASH, 150 min/settimana attività moderata, perdita 5-10% peso se sovrappeso.
- Metformina prima linea (salvo controindicazioni); aggiungere agonista GLP-1 o iSGLT2 per beneficio cardiorenale.
- Target HbA1c individualizzati; evitare inerzia terapeutica.
- Screening complicanze annuale (occhi, piedi, reni, lipidi, PA).
Intervento precoce preserva funzione β-cellule e previene complicanze irreversibili.