Farmaci Diabete Tipo 2: Meccanismi, Classi e Guida alla Scelta

Toolkit Farmacologico T2D: Abbinare Farmaco a Paziente

Nove maggiori classi farmacologiche mirano distinti difetti patofisiologici. Selezione segue algoritmo ADA/EASD 2024: priorizza protezione cardio-renale, rischio ipoglicemia, effetto peso, costo, preferenza paziente.

Classificazione Basata su Meccanismo

Classe	Agenti Chiave	Meccanismo Primario	Peso	Rischio Ipo	Beneficio Cardio-Renale
Biguanide	Metformina	↓ Gluconeogenesi epatica; ↑ sensibilità insulina (AMPK)	Neutro/↓	Nessuno	CV neutro (legacy UKPDS)
Sulfoniluree	Glipizide, glimepiride, gliburide	↑ Secrezione insulina (chiusura KATP)	↑ 2–4 kg	Moderato	Neutro
Meglitinidi	Repaglinide, nateglinide	Secrezione insulina rapida, breve durata	↑	Basso (azione breve)	Neutro
TZD	Pioglitazone, rosiglitazone	Agonista PPAR-γ → ↑ sensibilità insulina (adiposo)	↑ 3–5 kg	Basso	Pioglitazone: ↓ ictus, ↑ IC
DPP-4i	Sitagliptin, linagliptin, saxagliptin, alogliptin	↑ GLP-1/GIP (inibiscono degradazione)	Neutro	Nessuno	Neutro (saxagliptin/alogliptin: ↑ ospedalizzazione IC)
SGLT2i	Empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin	↓ Riassorbimento glucosio renale → glicosuria	↓ 2–3 kg	Nessuno (mono)	Forte: ↓ MACE, ospedalizzazione IC, progressione CKD
GLP-1 RA	Semaglutide, liraglutide, dulaglutide, tirzepatide (GIP/GLP-1)	↑ Insulina, ↓ glucagone, ↓ svuotamento gastrico, ↑ sazietà	↓↓ 5–15%	Nessuno (mono)	Forte: ↓ MACE, CKD (alcuni)
Alpha-glucosidasi inibitori	Acarbose, miglitol	Ritarda assorbimento carb (intestino)	Neutro/↓	Nessuno	Neutro
Sequestranti acidi biliari	Colesevelam	↑ GLP-1, ↓ glucosio epatico	Neutro	Nessuno	LDL ↓; CV neutro
Dopamina-2 agonista	Bromocriptina QR	Reset circadiano centrale	Neutro	Nessuno	Neutro

Algoritmo Selezione (Semplificato)

1. ASCVD / alto rischio CV / CKD / IC: Inizia SGLT2i o GLP-1 RA con beneficio provato (anche se HbA1c near target).
2. Bisogno perdita peso: GLP-1 RA > SGLT2i > metformina.
3. Evitamento ipoglicemia critico: Evita SU/meglitinide/insulina; preferisci SGLT2i, GLP-1 RA, DPP-4i, metformina, TZD.
4. Barriere costo/accesso: Metformina → SU (glipizide) → insulina basale (NPH/glargine biosimilare).
5. Compromissione renale: Aggiusta dose per eGFR. Linagliptin (no adjust), SGLT2i approvati fino a eGFR 20 (dapagliflozin/empagliflozin).
6. Aversione iniezioni: Farmaci orali prima; semaglutide orale (Rybelsus) ora disponibile.

Principi Combinazione

• Meccanismi complementari (es. metformina + SGLT2i + GLP-1 RA = "tripla terapia" con efficacia additiva, basso ipo, perdita peso, protezione organi).
• Evita SU + insulina (alto ipo) se non necessario.
• De-intensifica se HbA1c <6,5% con rischio ipo (anziani, CKD).

Emergente: Tirzepatide (Duale Agonista GIP/GLP-1)

Studi SURPASS/SURMOUNT: HbA1c ↓ 2,0–2,3%, peso ↓ 15–22%. Approvato T2D (2022) e obesità (2023). Ridefinisce soffitto efficacia.

Pearl prescrittivo: Inizia basso, vai piano, consiglia su effetti collaterali GI (GLP-1 RA), infezioni micotiche genitali (SGLT2i), rischio DKA euglicemica (SGLT2i — educa su giorni malattia, low-carb, alcol).