Salute e malattia
Il salbutamolo è un farmaco per l'asma ampiamente usato, commercializzato con molti nomi (Ventolin, Proventil). È un broncodilatatore: agisce su specifiche cellule delle vie aeree per allargarle. Il suo meccanismo d'azione, tramite interazione con il recettore beta-2-adrenergico (β2-AR), è stato intensamente studiato. Il legame del salbutamolo al β2-AR "attiva" il recettore, stimolandolo a produrre messaggeri che portano al rilassamento della muscolatura liscia delle vie aeree.
Il salbutamolo è solo una delle molecole che legano e attivano β2-AR. L'adrenalina (epinefrina) è il ligando naturale; anche la dopamina vi si lega. Altri farmaci per l'asma sono agonisti β2-AR; i beta-bloccanti (es. propranololo) legano β2-AR ma non lo attivano. Gli effetti variano per differenze nei gruppi funzionali e nel legame. β2-AR è una proteina di membrana che attraversa la membrana 7 volte, formando 7 "strette" vicine che creano un anello. Il salbutamolo interagisce con 3 dei 7 domini transmembrana (TMD).
La struttura molecolare del salbutamolo è simile all'adrenalina, un tempo usata come farmaco per l'asma. Poiché l'adrenalina lega altri recettori corporei, causava effetti collaterali spiacevoli.
Come l'adrenalina, il salbutamolo è ancorato a un'estremità da un anello carbonioso con due gruppi idrossilici (OH) pendenti (anello catecolico). All'opposto di un idrossile, una catena carboniosa con altri gruppi funzionali: un altro idrossile, un'ammina (NH), e un ingombrante gruppo idrocarburico "tert-butilico" (t-butil). Il t-butil differenzia il salbutamolo dall'adrenalina e ne migliora la specificità.
L'anello carbonioso del salbutamolo ha legami singoli e doppi alternati che conferiscono "aromaticità" (proprietà elettronica speciale; molti anelli aromatici hanno odori caratteristici, da cui il nome). Gli anelli aromatici si attraggono; l'anello del salbutamolo si inserisce nel β2-AR vicino a 3 altri anelli aromatici nel TMD 5 e regione extracellulare. Differenza sottile dall'adrenalina, che lega una fenilalanina nel TMD 6.
I due idrossili direttamente connessi all'anello aromatico si inseriscono nel β2-AR nel TMD 5, attratti da 3 serine. Gli idrossili non sono tipicamente attratti dalle serine (che contengono idrossili), ma lo sono qui per le proprietà elettroniche dell'anello aromatico. L'idrossile sulla coda si annida nel TMD 6, attratto da carica leggermente positiva di un'asparagina.
L'ammina ha carica leggermente positiva, attratta da acido aspartico (carica negativa) nel TMD 3. L'ingombrante gruppo t-butilico attaccato all'ammina si inserisce nella spaziosa tasca di questo TMD, interagendo con altri amminoacidi non polari all'interno. Il recettore β2-AR accetta questo ingombro, mentre altri recettori attivati dall'adrenalina non possono. Chiave della specificità del salbutamolo e minori effetti collaterali vs adrenalina per l'asma.
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