Ataxia-Telangiectasia: Genetica, caratteristiche cliniche e patofisiologia
L'Atassia-Telangiectasia (A-T) è un raro disordine neurodegenerativo autosomico recessivo causato da mutazioni nel gene ATM (11q22.3). Il nome riflette le sue due caratteristiche distintive.
Etimologia
- Atassia (greco a- "senza" + taxis "ordine") – coordinazione compromessa, instabilità andatura, dismetria, tremore intenzionale
- Telangiectasia (greco telos "fine" + angeion "vaso" + ektasis "dilatazione") – capillari congiuntivali e cutanei dilatati
Genetica e patofisiologia
- ATM (Ataxia-Telangiectasia Mutated): Chinasi proteica serina/treonina; regolatore master risposta rotture doppio filamento DNA
- Perdita ATM → checkpoint ciclo cellulare difettosi, riparazione DNA compromessa, instabilità genomica, ipersensibilità radiazioni
- Degenerazione cellule Purkinje cervelletto → atassia progressiva
Manifestazioni cliniche
- Neurologiche: Atassia troncale (esordio bambino), disartria, aprassia oculomotoria, coreoatetosi, neuropatia periferica, declino cognitivo
- Telangiectasie: Congiuntiva bulbare (età 3–6), orecchie, viso, fosse antecubitali
- Immunodeficienza: Deficit IgA, IgE, IgG₂; linfopenia (specie CD4+); infezioni sinopolmonari ricorrenti
- Malignità: Rischio 1000× tumori linfoidi (linfoma, leucemia); anche tumori solidi
- Endocrine: Ritardo crescita, insulino-resistenza, disgenesia gonadica
- Sensibilità radiazioni: Tossicità grave da radiazioni diagnostiche/terapeutiche
Diagnosi
- Sospetto clinico + proteina ATM bassa/assente (Western blot) o test chinasi ATM
- Test genetico: varianti patogeniche ATM bialleliche
- AFP sierica (α-fetoproteina) elevata in >95% (inspiegata)
- Test rottura cromosomica (radiosensibilità)
Gestione (Multidisciplinare)
- Neurologia: Fisioterapia/occupazionale, logopedia, dispositivi adattivi
- Immunologia: IVIG per infezioni ricorrenti; evitare vaccini vivi
- Pneumologia: Clearance vie aeree aggressivo, vaccinazioni (pneumococcica, influenza)
- Oncologia: Sorveglianza (niente radiazioni routine); riduzione dose chemioterapia
- Consulenza genetica famiglia
Prognosi
Sopravvivenza mediana ~25 anni; cause morte principali: insufficienza respiratoria, malignità. Nessuna terapia modificante malattia; ricerca su attivatori chinasi ATM, terapia genica in corso.